腸内フローラと免疫

2013年、米国ワシントン大学のジェフリー・ゴードン博士らのチームが、「腸内細菌叢が肥満に影響する」という研究成果を「Science」に報告。

博士らのチームは、腸内細菌叢と肥満に直接関係があるかどうかを評価するため、1人が肥満で、もう1人は痩せているという、双子のペアを募集した。
これは双子であれば食生活や遺伝子が似ていて、肥満の原因が腸内細菌叢である可能性を絞り込みやすいという理由からで、最終的に、4組の女性の双子が選ばれた。

それぞれの双子から腸内細菌を集めて、無菌のマウスの腸に移植。肥満の人からの腸内細菌を移植したマウス群と、痩せた人の腸内細菌を移植したマウス群を用意。
この両群のマウスは、標準的なエサ（同内容・同量）を摂取するようにした。

その結果、肥満の人から腸内細菌を移植された無菌マウスは、痩せた人の腸から細菌を与えられた無菌マウスに比べて体重が増加し、より多くの脂肪が蓄積した。
エサの条件が同じであるということは、この相違が、体内に入ってきた栄養素の代謝を変化させる、腸内細菌によって引き起こされているはずということになる。

研究者らはさらに、2つのグループのマウスを一緒のケージに収容した。
マウスは糞を食べるが、そうなるとこれら2つのグループのマウスは、意図せずお互いの微生物によって、影響を受け合う。
ゴードン博士は、これを細菌叢の戦いと呼んでいるが、この戦いの結果、肥満の人から腸内細菌を移植された無菌マウスは、痩せた人の腸から細菌を与えられた無菌マウスの細菌叢の影響で、体重が減った。
ところが、痩せた人から腸内細菌を移植された無菌マウスは、肥満の人からの腸内細菌の影響を受けなかった。

なぜでしょうか？

肥満の人は細菌叢の多様性が少なく、特定の菌種に偏るという報告がある。
これに対し、痩せた人の細菌叢は多様性に富むため、肥満の人の細菌叢を一方的に侵略できることが要因と推測される。

ではなぜ、一般には、伝染病のようにマウスの痩せは広がらないのでしょうか？

重要なのは、「食事」だった。
2つのグループのマウスを一緒のケージに収容させた際も、与えた食べ物によって結果に違いが出た。
食物繊維が多く飽和脂肪酸の少ない、健康的な食事を与えたときは、痩せた人の腸から移した細菌の影響をうけた肥満マウスは、体重が減少した。

ところが、食物繊維が少なく飽和脂肪酸を多く含む、典型的な西洋食を与えたときには、 痩せマウスと肥満マウスは互いの腸内細菌の影響を受けないように見えた。

要するに、腸内細菌を交換しても、食事を変えなければ減量に効果はないと考えらる。

不安や恐怖、幸せや喜びなどの感情は私たちの脳で生まれている。しかし脳で生まれる感情が腸内細菌によって操られている可能性がある。

それを明らかにしたのはマウスの性格に関する研究だった。研究を行ったのはマクマスター大学のプレミシル・ベルチック氏。
マウスを高さ５cmの台の上に乗せ、下りるまでの時間で警戒心をは計測した。
活発なマウスはすぐに台から下りようとしたが、臆病マウスは５分経過しても下りなかった。
２種類のマウスの性格の違いは元々持っている遺伝子の違いによるものだと考えられた。

しかしベルチック氏は腸内フローラにも違いがあることを発見。
これが性格と関係していると考えた。

そこで活発マウスの腸内フローラを臆病マウスに移植、反対に臆病マウスの腸内フローラを活発マウスに移植した。
３週間後、再び実験を行うと臆病マウスは警戒心が下がり、台から早く下りるようになった。

反対に活発マウスは警戒心が高まり、台にとどまる時間が大きく伸びた。

腸内フローラを交換することでマウスの性格まで変わってしまった。
さらにコミュニケーションの能力にも腸内細菌が関係している可能性が浮かび上がってきた。

1. 危険な病原細菌やウィルスを排除する
2. 食品や腸内細菌などの安全なものに対しては寛容である（排除しない）

1.については大まか前述の如くだが、この2.の特徴は重要。
すなわち、食品由来の抗原は、ほとんど消化され、分解され、アレルゲン(抗原)活性を失ってしまう。
この反応を抑えて食物を安心して食べられるようにするシステムが経口免疫寛容である。

もちろん、アレルゲン活性が残り、過敏な免疫反応が起こる場合もあり、これがいわゆる食品アレルギーである。
全ての人で、あらゆる食物に対し経口免疫寛容機構が働くわけではないということである。

腸内細菌はなぜ排除されないのだろう

腸内細菌に対しては寛容が成立していることを示している。
自己と非自己を認識し、侵入してくる病原菌などの非自己は攻撃するが、自己と認識されたものは攻撃しないという性質＝自己免疫寛容が備わっている。

細胞死には

1. 細菌などによって攻撃されることによるもの（necrosis）
2. 生体維持のため細胞の新旧交換によるもの（apoptosis）

があるが、1.の場合は免疫系の出動が必要になる。このきっかけを作るのが抗原提示細胞であり、その膜上にあるToll-like receptorという受容体が、細菌の構成成分物質の特徴を認識し、病原性の有無を判断していると言われている。

今日、アレルギー体質の人が増加しているのは周知のことだが、その予防と改善は腸内フローラの解明・研究にかかっていると言われている。
なぜなら、アレルギー抑制作用が私たちの消化器官に存在し、その最たるものが腸内細菌、腸内フローラによるものであると言われているからである。

自己を攻撃しない免疫寛容のしくみを、分子レベルで突き止めた！

上述のように、「自己免疫寛容」とは、自己の細胞や抗原に対しては免疫反応をおこさないようになっていることである。
この働きは、制御性T細胞が中心的な役割を果たすことが知られていたが、どのような機構で機能を発揮しているのかはよくわかっていなかった。
このたび、大阪大学 免疫学フロンティア研究センター実験免疫学の西川博嘉 特任准教授らは、「自己に反応するT細胞（CD8陽性T細胞）」が制御性T細胞によって免疫不応答の状態に誘導されることを突き止めた。

がんはがん抗原をもつが、その多くは自己の抗原（自己抗原）で、「がん抗原に反応するT細胞」はアネルギーが誘導されることで免疫系の攻撃を逃れている。がんは、自己の正常細胞が悪性化したものであるからだ。

今回の成果は、自己免疫疾患だけでなく、臓器移植後の拒絶反応の制御や、がん治療にも応用できると考えられる。

生物の分類は、アリストテレスに始まり、リンネが近代的分類体系を作った。
その中で、顎口上綱（がっこうじょうこう：Gnathostomata）という、顎を持つ脊椎動物をまとめた分類群がある。

顎口上綱は、分類学的には伝統的に上綱として扱われ、魚類、鳥類、哺乳類などを含む。
一方、顎のない脊椎動物は無顎類と呼ばれる。
しかし最近の分子遺伝学的な研究によって、顎口上綱の分類が見直されるようになった。
顎は、かつてえらを支える器官（鰓弓）だったものが発達し、次第に効率的に口を開け閉めして水をえらに運ぶ働きを持つようになったものだと考えられている。
こうして口は次第に大きく、幅広くなり、獲物を獲得しやすくなっていった。
口を開け閉めするのにさらに力が必要になり、ついには顎になったと考えられている。

顎口上綱の生物のもう一つの大きな特徴はニューロンの髄鞘と適応的免疫システムである。
顎口上綱はオルドビス紀に初めて登場し、デボン紀には一般的になった。現在では円口類を除くすべての脊椎動物を占めている。
ヌタウナギ類とヤツメウナギ類に関しては円口類と呼ばれ、脊椎動物の中で最も下等な生物とされ、その大きな特長は顎がない。(無顎類は、ほとんどが絶滅種であるが、現在でも生息しているのがこの2種)

そして、脊椎動物の中で、ヌタウナギとヤツメウナギだけが、免疫系の抗体が産生されない。
この顎のあるなしが、免疫系に非常に大きな影響を与えている。

顎のある生物とそうでない生物では食生活が違う。
顎があることによって、多くの種類のものを食べることが可能になる。
食べ物の種類が多くなるほど、多くの微生物が侵入するようになり、多様な抗原を体内に取り込むことになる。
それに対抗するために生体防御系すなわち免疫系が高度化し、抗体を産生するシステムができたと考えられている。

腸管免疫の精密で高度なシステムは、食生活の進化と多様性から必然的に出来上がってきたと言える。
このように、食と免疫の関係は密接かつ重要な課題である。

米を中心とした日本食という観点から考えた場合、水田稲作を全面的に展開し始めた弥生時代こそ、その起点であったと考えられている（近年、縄文時代中期には農耕が始まっていたことが確認されている）。
そして日本では、米の生産のために肉が犠牲とされた。古代国家の最盛期の天武天皇の治世時代（675年）には、いわゆる肉食禁止令が出されている。

しかし、これは、『魏志倭人伝』の災いがあった時に肉を断つという伝統を引くもので、祈願つまり稲の豊作のために肉を食べないとする思想の実現であったと考えられる。
一方で米は、尊い聖なる食べ物としての位置を確立し、祭祀のなかで重要な役割を果たすようになる。現在でも、正月をはじめ村々や家々での祭祀の際に、米は大切な捧げ物で、米から作った餅と酒は欠かすことができない。
こうして日本では、米のために肉を否定したが、やがて肉は穢れと見なされ、米が聖なる食べ物として、社会的に受け容れられていくことになる。

これが東南アジアの稲作を受容しながらも、それらの地域とは異なって、ブタを伴わない米文化を成立させるところとなった。
それゆえ動物タンパク摂取の観点からは、肉の代わりに魚が重視され、米と魚の食文化が発達を見たのであり、鮨に象徴されるように魚食に特化した食事パターンが一般化したのである。

また、米を重視した古代国家においては、調味料も今日の日本食に近い状況が形成されつつあったことが窺われる。国家機構の食事を預かる大膳職という部署には、醤院がおかれたが、ここでは味噌や醤油の原型となる醤の管理が行われていた。醤院で厳重に管理されていた醤は、穀醤で、極めて貴重な調味料として意識されていたことが窺われる。

このように古代においては、国家レベルで、米を食事の中心とし、穀醤を主要な調味料とするような今日の日本食に近い味覚体系が、次第に形成されつつあったと考えられている。

中世までの日本食文化は、大饗料理は高級貴族、精進料理は寺院の僧侶、本膳料理は武士の間で、懐石料理は武人や豪商の茶人の間で確立していった。

日本の食文化が独自の展開をとげた19世紀の明治維新（1868年）までは、北海道から鹿児島まで、地域ごとにほぼ完結した食文化を営みながら、ほぼ共通した性格をもっていた。

国内で遠隔地から運ばれる昆布や塩蔵品などは別として、地産地消という自給体制の中で食文化を育んできた。
(ただその段階では、琉球やアイヌの食文化はほとんど受け入れられていない。むしろ長崎を窓口としてオランダや中国の清朝の食文化が一部の人びとに受け入れられている。)

こうして19世紀前半には、今日いうところの日本料理の基本的な性格や料理、献立が完成されていた。

そこで、幕末までに完成されていた食文化を、「狭義」の日本食文化と言えるだろう。

明治維新後、文明開化を通して日本人は積極的に欧米の文化を学び取り入れた。食文化も例外ではない。はじめは西洋料理として紹介された欧米の食もまもなく日本の食と融合し、いわゆる和洋折衷料理が工夫された。その実態は様々で、大部分が日本人の嗜好に合わず消えていったが、中には新料理として日本食の典型となったスキヤキやライスカレー、オムライス、トンカツなどが誕生している。このような文明開化以降に新しく工夫され、日本人の生活の中に定着した料理、さらに素材、調理法、道具等々を含めた食文化は「広義」の日本食文化である。

明治4年、5年は文明開化が一気に進んだ時期で、一種の西洋ブームが起こり、その一環として、牛鍋人気が高まった。『安愚楽鍋』が評判を呼び、「牛鍋喰わぬは開化せぬ奴」という言葉が流行した。ただ、この牛鍋は味噌や醤油・味醂などによる味付けで、基本的には日本風の鍋料理に、牛を用いたに過ぎず、紅葉鍋の系譜に属するが、西洋料理への部分的な心情の傾斜を物語っている。

このような傾向は戦後まで継続されることになる。

ところが、1950年前後を境に、質的な変容が認められるようになった。
牛乳・乳製品の著しい消費を皮切りに、果実類や肉製品の消費が増加していった。それに反比例するように穀類と芋類のでんぷん物質の消費が減少していった。

基本的な日本型食生活は、動物性食品よりも植物性食品に依存することが多かった。コメなどの穀類、大豆などの豆類と、さまざまな新鮮野菜類、つまり植物性食品が、エネルギーとタンパク質、ビタミン・ミネラルなどの微量栄養素の重要な供給源であった。

しかし、少なくても2000年にも渡って培われきた日本型食生活は、戦後数十年あまりで急激に変化したのである。

以上の「食文化の歴史」　農林水産省資料より

気の遠くなりそうなほど長い時間をかけて共進化してきたヒトと腸内フローラ。
その均衡を破綻させる急激な食生活の変化は何をもたらすか。
それは、W. A. Price 著「食生活と身体の退化」に余すところなく描き出されている。

弥生時代を端緒として始まった日本特有の食生活、それは時代の影響で部分的に修正されながらも戦前まで続き、それが広義の日本食、すなわち和食と呼ばれるものである。

それが戦後、食料品においては、乳製品・肉類の消費の増加および穀類・芋類の消費の減少と同時に、インフラにおいては交通手段・交通網の発達、食料生産技術としては、化学肥料、除草剤、抗生剤の多用によって、また冷凍保存技術の進歩、加工食品の席巻などによって、現代特有の現象が出現し始めた。

そもそも、日本人には、日本食が最も効率的で効果的に働く腸内フローラが共存している(世界で日本人のみ海藻類を分解する腸内細菌が存在)わけであり、高肉食のために適したフローラも腸もない。
だからと言って、動物性タンパク質が良くないということは誤りで、戦後の食生活の変化で寿命が延びているのは事実であり、免疫力が増強されたためとも考えられている。

こと、タンパク質のアミノ酸組成関しては、身体に必要なアミノ酸がバランスよく含まれている。

問題は、先にも述べたように有益菌に資化される食物繊維成分の摂取量が不足していることだろう。
確かに、高肉食系の人々にも食物繊維の多い日本食は大いに良い影響を与えるが、通常はカロリー不足になってしまう可能性が高い。

日本食が健康にとって最も効果的なのは日本人であると考えられている。

現在、寿命と健康寿命の差がおおよそ10年ほどあるが、メタゲノム解析の進展によって、この問題の解決もそう遠くはないだろう。

参考　海藻類を分解する腸内細菌
海藻をよく食べる日本人の腸内には、海苔やテングサなどの紅藻類を消化できる細菌がいることが、フランス・パリ大学の研究でわかった。
もともと人間が持たない海藻分解酵素を日本人の腸内細菌が獲得したものとみられ、研究グループは、伝統的な食生活が遺伝子を「ヒッチハイク」させる可能性を指摘している。

口腔には、未同定の細菌を含め約700種の常在細菌が生息している。
その主な生息部位は、歯肉縁上・縁下に形成されるバイオフィルム、つまりデンタルプラーク（以下プラーク）で、その細菌密度は糞便のそれよりはるかに高い。
管理下にあるプラークは、口腔環境の維持に働き宿主とは良好な共生関係が保たれる。
しかし、不十分なケアによるプラークの異常増加は、う蝕、加齢や生体防御能の低下などの因子が加わると"慢性炎症性疾患・歯周病"などの口腔疾患が発症する。

口腔感染症は典型的な内因性混合感染症で、慢性症状を示すため、生体と共生細菌との相互作用を研究する上で極めて興味あるモデルといえる。
腸内フローラの主な共生部位である大腸は、腸内ムチン層で厚く覆われるため粘膜上皮と腸内細菌が直接触れる機会は少ないのに対し、口腔では唾液成分ムチンからなる厚さ0.1～0.2μmのペリクル（獲得被膜）を介して細菌が直接粘膜や歯に付着する。

口腔内で細菌抗原により感作されたリンパ球は全身の末梢血からも検出される。
また、腸管粘膜を口腔細菌で刺激すると、感作されたリンパ球は帰巣循環経路により口腔粘膜下に移動し、抗体を産生する。
その結果、唾液腺からは抗原特異的な分泌型IgA抗体が、そして歯肉溝液からはIgGが検出される。
この現象は「口腔の情報は全身に伝わり、全身の情報が口腔に伝わる」ことを示している。
常に細菌接触により刺激を受ける口腔粘膜上皮細胞は、さまざまな抗菌因子を活発に産生し細菌の排除を行う一方で、炎症性サイトカインの産生を抑制して粘膜の炎症を防いでいる。
口腔粘膜では、常に細菌が侵入し軽度の炎症が起る可能性があるためにこのような仕組みが発達した可能性がある。
つまり、口腔感染症の発症は全身免疫能の低下そのものを意味している。

プラーク形成菌や口腔感染症病巣が原因となる全身疾患は、細菌そのものが引き起こすこともあるが、患者の生体防御能の低下や、加齢による宿主の器質的、機能的障害など宿主側の因子が主な原因と考えられる。
これを明確に示す現象が、がんの化学療法、放射線療法時に発症するさまざまな口腔疾患や感染症である。
薬物療法や放射線療法により口腔粘膜の潰瘍や口腔乾燥症が発症し、さらに免疫力の低下が認められる。
その結果、口腔内常在細菌やウイルスによりカンジダ症、重症の歯周疾患、そして口腔ヘルペスなどの感染症が頻症する。

しかし、これらの患者においても、口腔ケアにより口腔内の細菌数を減少させることにより、確実に組織の炎症が改善し症状は緩和される。
つまり、全身の免疫状態と常在細菌相互の力関係が明確に認識できる器官、それが口腔である。

元東京大学大学院教授　服部正平　Masahira Hattori

要約

ヒトの体に棲む常在菌の中では、腸内細菌が圧倒的な存在感を持っています。
ヒトゲノム計画では、健康とか病気を考えるにはヒト遺伝子の解析が重要だという土台がありました。
ところがヒトゲノムのデータが整備されてみると、ヒトの健康や病気には遺伝だけでなく環境要因も影響を与えている、という点に改めて注目が集まることになりました。
そうなればまず腸内環境で、食事が健康に影響を与えるというのは以前から分かっていることだし、食事によって腸内の常在細菌の内容が変化するということも以前から分かっている。
しかし、食事の内容に関しては科学しにくいし、それに関連した腸内細菌と宿主の相互作用の具体的な正体が分かっていない。
だから、ヒトゲノム計画によってゲノム解析の技術が確立したあと、腸内細菌叢のゲノム解析はメタゲノム関連プロジェクトの対象として絶好だろうとなったわけです。

病気の治療というか患者に近い医療関係者としては、メタゲノムによるデータを積み重ねることで、宿主遺伝子が持つリスクと常在菌が持つリスクの両方を合わせることによって、その病気になるメカニズムに迫れます。そうなれば、今までのヒトの遺伝子だけを見た薬対応から腸内細菌まで考慮した医薬品へと、ドラッグデザインがより正確になるということはあるでしょう。

たとえばアメリカを見ると、国家的なメタゲノムプロジェクト HMPが5年でひと区切りついた後、継続プログラムは予算が見かけ上減ったんです。でもこれは収束したというより、派生的なプログラムに分散している。じつは、いろいろな疾患が腸内細菌と関係しているようで、糖尿病はもちろん、高血圧とか循環器系の疾患といったものまで関連が考えられるようになった。それでメタゲノムの第2段階として、それぞれの病態との関連研究が始まったようなのです。大事なのは、常在細菌としての腸内細菌をコントロールすることで、健康維持とか病気治療などに対する選択肢が、間違いなく１つ増えるということでしょう。10年前には、何か菌がいるといった程度の認識だったし、漠然と健康に良い食品・飲料などとされるものがあった。ところがほんの10年で、サイエンスに裏付けされた形で腸内細菌の影響が語られようとしている。健康や病気は遺伝的要因と環境要因の両方が関係していて、その症状や病気によって両者が関わる割合が違う、というのは今や常識です。ヒトゲノムなどによって遺伝子情報が積み重ねられてきた中で、今度はメタゲノムによって環境要因の中でも重要な腸内細菌の情報が蓄積されようとしている。その期待は大きいというわけです。